南相美出道不久人气便像顶级明星靠齐，说起来这的确是拜她那自然雅致的美丽容颜所赐，然她逐步展示出来的美貌之外的兢兢业业和人格魅力也让她拥有了向更远处进发的无穷潜力。据说她进入演艺圈的经历十分戏剧性，是汉阳大学的男生们凭借慧眼发现了这位在卖场打工里打工补贴家用的女孩，她的美远近闻名，很多人为了见她一面而特地赶来店中。接着南相美的相片也随即被转贴到网上，各个专门网站甚至开始出现她的个人网页，著名的网站Daum上也成立了她的专属café，会员人数由最初的三千快速增加到一万，这位“网络美女”引起了杂志社、报社、电台及广告公司的关注，这些机构纷纷向她招手。虽然最初南相美还没有进入演艺圈的打算，但是后来在fans及经纪公司诚意的打动下，南相美终于成为了艺人，走上多姿多彩的演艺之路。
然而在一开始，南相美还只能扮演一些养眼的花瓶角色，包括在电视剧《白手脱出》、《情书》中出镜以及在影片《不要相信她》中扮演男主角姜东元的前女友，尽管这个角色出场总共不到五分钟，南相美古典优雅的容颜和清澈坚定的气质还是能够在第一时间对观众有所触动，此后不久便已然在第二部电影作品《间谍女孩》中挑战反派角色，2004年她在SBS电视剧《不是一个人》中扮演了一位学生时代是肥妹，但是通过减肥和整容脱胎换骨的摄影记者，恐怖电影《灵》以及2005年上映的《校园卧底》和《强力三班》中则再一次以美貌征服观众。2005年MBC推出了新颖别致而又充满了黑色幽默的电视剧集《甜蜜间谍》，该片摒弃了以往用起用大牌明星为电视剧招揽人气的做法，而是回归到电视剧的本质，以塑造充满魅力的人物形象来吸引观众。第一次成为女主角的南相美扮演一位卷入情报争夺战的充满正义感的女巡警，出色演技获得了广泛的好评，之后她出演的《不良家族》继续受到了观众的喜爱，身价继续扶摇直升，并与李准基，郑俊浩一起主演了影片《狗与狼的时间》。2008年又与金来沅等主演了电视剧《食客》。
此外南相美还拍摄过歌手申盛勋《圣诞节奇迹》，金亨钟《她是不是笑了》，vintage blue《爱是……爱是……》的音乐录影带， 并且曾经担任了SBS《综艺报道》的主持人。
